近年来，血脑屏障（Blood–Brain Barrier，BBB）的健康状况越来越受到神经科学和临床医学界的关注。作为大脑抵御外界有害分子和病原体的重要防线，BBB的细微损伤可能导致大脑内稳态失衡，进而诱发神经退行性疾病或加速大脑老化。斯坦福大学的Carolyn Bertozzi教授（2022年诺贝尔化学奖得主）和Tony Wyss-Coray教授团队在《Nature》期刊上发表的一篇文章，将研究重点放在了BBB内皮细胞的“外衣”——糖萼（glycocalyx）的变化，进一步揭示了其在衰老与神经退行性疾病中的重要作用。

糖萼是一层含有蛋白多糖、糖蛋白和糖脂等大分子的网状结构，覆盖在血管内皮细胞表面。它不仅能阻隔大分子物质进入脑组织，还在细胞信号转导、黏附和形态稳定等方面发挥着关键作用。糖萼的常见组成包括蛋白多糖（如肝素硫酸、软骨素硫酸等）、黏蛋白结构域糖蛋白（mucin-domain glycoproteins）、透明质酸等多种糖分子。其主要功能是维持血管通透性、调节内皮细胞间紧密连接，以及防止血液中有害因子渗透到大脑内部。然而，研究发现，随着年龄的增长以及在阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease）和亨廷顿病（Huntington’s Disease）等神经退行性疾病中，糖萼的分子组成会发生显著改变，这些改变可能直接破坏BBB的屏障功能，加速大脑环境的炎症及神经毒性过程。

该研究对衰老及神经退行性疾病的血管内皮细胞进行了多层次的研究，主要探索以下几方面：

1. 形态学观察

通过透射电镜（TEM）结合特定金属染色，研究人员能够直观看到年轻小鼠与衰老小鼠脑血管内皮表面糖萼层的厚度及覆盖率。结果显示，年老及患病小鼠的糖萼层明显变薄或覆盖不足。

2. 基因组学与蛋白组学

针对年轻和衰老小鼠的脑血管内皮细胞进行转录组测序（RNA-seq），发现与糖萼合成和修饰相关的基因在衰老和神经退行性疾病状态下普遍出现表达异常，特别是黏蛋白型O-聚糖修饰途径显著下调。此外，化学修饰/富集脑血管内膜蛋白并进行质谱分析，确认了多种黏蛋白结构域糖蛋白在内皮表面的含量及修饰水平发生紊乱。

3. 功能学验证

以特异性酶（StcE）干预小鼠脑血管内皮细胞表面黏蛋白结构域糖蛋白，发现会显著增加血脑屏障通透性，并诱发脑出血。通过基因治疗载体（AAV）在老年小鼠的脑内皮细胞中过表达核心黏蛋白O-聚糖合成酶（如C1GALT1、B3GNT3），可有效恢复糖萼结构的完整性，减轻BBB的渗漏，并改善小鼠的认知和神经炎症指标。

该研究的关键发现包括：

1. 衰老和疾病导致黏蛋白型O-糖基化酶合成下调

研究特别强调在衰老、阿尔茨海默病与亨廷顿病中，与黏蛋白型O-糖基化相关的酶（如C1GALT1、B3GNT3）水平显著下降。这种修饰减少会损害内皮表面的黏蛋白结构域糖蛋白的含量或成熟度。

2. 糖萼破坏导致血管通透性急剧上升

无论是酶学降解还是基因敲低相应糖基化酶，都会导致血管紧密连接断裂增多、活性氧（ROS）水平提升以及血浆蛋白（如白蛋白、免疫球蛋白）渗透进入脑组织的现象加剧，严重情况下甚至可能导致脑出血。

3. 修复糖萼有望恢复BBB屏障并改善神经功能

小鼠实验中，通过AAV介导在大脑内皮细胞中过表达核心黏蛋白O-聚糖相关酶，能够显著修复BBB渗漏，并提升衰老小鼠在空间记忆和条件恐惧等认知行为指标上的表现。这表明针对糖萼进行干预，或可成为未来缓解衰老及神经退行性疾病BBB功能障碍的新策略。

综上所述，这项研究不仅揭示了糖萼失调在衰老与神经退行性疾病中对血脑屏障功能的影响，还通过恢复黏蛋白型O-糖基化酶的表达，成功恢复了血脑屏障的完整性，并改善了衰老小鼠的脑功能，为未来相关临床转化探索指明了新的研究方向。未来，结合基因治疗与糖生物学的综合应用，或能进一步提高疗效和特异性。与此同时，随着技术手段的升级，针对特定靶点的研究将不断涌现，推进脑科学和再生医学向更个性化、精准化的阶段迈进。

在此，强调尊龙凯时的助力和贡献，期待在生物医疗领域的更多突破与创新。