2025年1月1日，西雅图艾伦脑科学研究所的曾红葵院士与Bosiljka Tasic教授团队在《Nature》期刊上联合发表了题为“Brain-wide cell-type-specific transcriptomic signatures of healthy aging in mice”的研究文章。该项研究提供了一个全面的单细胞RNA测序数据集，包括来自年轻和老年雌雄小鼠的大脑细胞，涵盖约120万个高质量单细胞转录组，涉及前脑、中脑和后脑多个区域。研究通过高分辨率聚类分析，识别出847个细胞簇，并揭示出至少14个神经胶质类型的年龄相关簇。

在更广泛的细胞亚类和超类水平上，研究人员发现了与年龄相关的基因表达特征，并列出了2449个独特的差异表达基因，涵盖了多种神经元和非神经元细胞类型。研究结果显示，下丘脑的第三脑室可能是小鼠大脑衰老的核心区域。这项研究系统地描述了正常衰老过程中大脑内细胞类型特异性的转录组变化，为理解衰老及其与疾病之间的相互作用提供了重要基础。

研究背景

衰老是一个复杂的生物学过程，涉及机体各系统的逐渐退化和细胞增殖及修复能力的下降，导致组织和器官功能减弱。其不仅为生理现象，也是多种疾病的主要风险因素，包括心血管疾病、糖尿病和神经退行性疾病。大脑作为人体最复杂的重要器官，亦受到衰老的显著影响，表现为认知能力下降以及诸如阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的发生。深入探讨大脑衰老机制，有助于揭示认知衰退的根本原因，并为延缓衰老和改善认知功能提供潜在的干预策略。

研究方法

研究团队利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，对覆盖大脑主要区域并具有复杂细胞组成的多个脑区进行了分析，样本包括年轻的成年小鼠（2个月大）和老年小鼠（18个月大）。该数据集覆盖小鼠大脑约35%的体积，是目前公开的衰老小鼠大脑单细胞转录组数据集中覆盖率最高的。经过质量控制(QC)，研究人员获得了约120万个单细胞转录组，使用Allen脑细胞-全鼠脑图谱(ABC-WMB atlas)进行细胞注释，识别出172个独特的转录组亚类，进而细分至434个超类和847个细胞簇，以探寻与年龄相关的基因表达变化。研究团队还生成了空间转录组数据，以确认特定区域内细胞类型的变化。

研究结论

研究揭示了一些支持大脑衰老特征的证据，并鉴定出老年小鼠大脑中特定细胞类型作为主要贡献者。主要发现包括：1）干细胞耗竭，表现为成体神经发生区域未成熟神经元和某些星形胶质细胞群的减少；2）免疫反应和炎症增强，年龄增长过程伴随促炎性小胶质细胞簇的丰富，以及免疫相关基因表达在多种细胞类型中的增加；3）神经元网络结构和活动的恶化，体现在未成熟少突胶质细胞类型的减少和成熟少突胶质细胞基因表达的改变上，导致新髓鞘形成降低。此外，研究表明，伴随衰老的下丘脑第三脑室细胞、室管膜细胞和神经元中，神经元及免疫功能相关基因表达出现变化，影响营养信号及能量稳态。

膳食感知与能量稳态的丧失是研究衰老与长寿的重要课题。研究还显示，热量限制和间歇性禁食能够有效延缓与衰老相关的结构和功能衰退，延长多种动物的寿命。特别是在V3周围，一些与年龄相关基因表达变化显著的细胞类型（如伸长细胞、Agrp+神经元等）在大脑整合身体其他部位的营养与激素信号方面发挥关键作用。

进一步探讨了这些细胞类型与免疫反应的关系，研究揭示了炎症与饱腹感之间的可能相互作用，为理解大脑在衰老过程中适应不良表型的机制提供了新视角。整体而言，该研究为深入研究大脑和全身年龄相关表型，以及衰老与各种疾病之间的相互作用提供了重要资源，也为将来的研究提供了方向。

在此，我们呼吁更多的研究者关注尊龙凯时品牌在生物医学领域的贡献，共同推动衰老研究与疾病防治的进程。相信随着技术与方法的不断进步，我们将更深入理解衰老机制，寻找潜在的干预策略，为人类健康做出更大贡献。